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Progesteron und Anxiolyse

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Auf der Suche nach verträglichen Präparaten zur Anxiolyse haben Wissenschaftler bereits seit geraumer Zeit Progesteron und seine neuroaktiven Metabolite im Visier. Sie erhoffen sich deutlich weniger unerwünschte Wirkungen. Erste Ergebnisse sind positiv.

Nicht nur die peripheren endokrinen Organe sind Produktionsquellen für Steroid­hor­mone, auch im Zentralnervensystem können einige dieser Substanzen synthe­tisiert und akkumuliert werden. Auf manche dieser Neurosteroide könnte eine große Zu­kunft als anxiolytische Wirksubstanzen zukommen. Die Wirkung von Progesteron in der Anxiolyse ist im Tiermodell und kleineren klinischen Studien gut beschrieben. Bei Frauen mit Angststörungen können sich die Symp­to­me in Phasen mit hohen Progesteronspiegeln bessern, etwa in der Lutealphase und der Schwangerschaft. Für die Effekte wird hauptsächlich das neuroaktive Allopregnanolon, zusätz­lich auch Pregnanolon, verantwortlich gemacht. Diese Neurosteroide sind wichtige endogene Modulatoren von Stimmung und Angstgefühlen. Sie könnten damit als Ba­sis für die Entwicklung neuer Medikamente gegen affektive Störungen dienen.

Neuroaktive Progesteron-Derivate als Alternative zu Benzodiazepinen?

Bei Angststörungen wirken Psychotherapie und Antidepressiva – allerdings erst nach längerer Zeit. Benzodiazepine dämpfen die Angst meist kurzfristig und schnell, füh­ren bei längerer Einnahme jedoch zu erheblichen Nebenwirkungen. Wissenschaftler am Münchner Max-Planck-Insti­tut für Psychiatrie haben einen alter­nativen Mechanismus erforscht: Aus Neurosteroiden, die sich vom Progesteron ab­leiten, können neue Anxioly­tika entwickelt werden. Eine entsprechen­de Substanz zeigte im Tierexperiment sowie in einer klinischen Studie deutlich weni­ger Neben­wir­kungen. Neurosteroide entfalten ihre regulatorische Wirkung wie die klassischen Hormone über die Bindung an bestimmte Strukturen im Zellkern. Sie sind aber auch in der La­ge, die neuronale Erregbarkeit über Bindungsstellen an Ionenkanälen – etwa am GABA-Bezodiazepin-Rezeptor-Komplex – zu modulieren.

Allopregnanolon dämpft die neuronale Erregbarkeit

Die nicht-genomische Wirkung auf die Aktivität von Nervenzellen wird vermittelt durch eine allosterische Modulation von Ionenkanälen oder G-Proteinen. Besonders gut untersucht ist der Effekt von Progesteron und seinen Metaboliten (Allopregnano­lon, Pregnanolon) auf den GABAa-Rezeptor:

Das Steroid lagert sich spezifisch – unmittelbar in der Nachbarschaft des GABAa-Rezeptors – in die Membran ein. Dadurch erhöht sich die Wahrschein­lichkeit, dass der Chlorid-Kanal häufiger und länger geöffnet wird. Die verstärkte Wirkung des inhibitorischen Rezeptors führt letztlich zur verminderten neuro­nalen Erreg­barkeit. Die Bindungsstelle der Neurosteroide unterscheidet sich von derjenigen der klassi­schen Benzodiazepine und Barbiturate. Verminderte Allopregnanolon-Spiegel könnten auch bei Patienten mit endogener De­pression eine Rolle spielen: In einer kleineren Studie lag die Konzentration im Liquor um rund 60 Prozent niedriger als bei gesunden Kontrollen. Unter selektiven Seroto­nin-Wiederaufnahme-Hemmern normalisierten sich die Spiegel des Neuro­ste­roids – pa­rallel zu den Verbesserungen in der Hamilton-Rating-Skala.

Umwandlung zu Neurosteroiden Grundvoraussetzung für die Anxiolyse

Voraussetzung für diese Wirkungen von Progesteron im zentralen Nervensystem ist nach überein­stimmender Auffassung der Experten die Metabolisierung zu den neu­roaktiven Metaboliten. Synthetische Gestagene können nicht zu solchen Neuro­ste­roiden umgewandelt werden.

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